Siarczan glukozaminy na stawy

W związku z popularyzacją sportu, dużym zainteresowaniem w ostatnich latach cieszą się suplementy diety zawierające glukozaminę (w postaci siarczanów czy chlorowodorków).
Pomimo, że w aptekach możemy odnaleźć również leki na receptę zawierające glukozaminę w postaci chlorowodorku (np. Flexove), wokół skuteczności tych preparatów jest nadal wiele wątpliwości.

Glukozamina to naturalny aminocukier, pochodna glukozy. Została zarejestrowana w następującym wskazaniu :"łagodzenie objawów łagodnego i umiarkowanego zapalenia stawu kolanowego".

Spójrzmy na podobieństwo strukturalne glukozy i glukozaminy.

Czy glukozamina ma właściwości regenerujące chrząstkę stawową? A może ma zupełnie inny mechanizm działania? Niektórzy przypuszczają, że może mieć działanie wprost przeciwbólowe, jednak (nie jak większość leków przeciwbólowych) działa nawet po kilku tygodniach stosowania. Inne źródła podają zaś, że nie powinno stosować się już glukozaminy do leczenia, ponieważ efekt jej działania niewiele różni się od placebo.

Skupmy się jednak na najważniejszych interakcjach i zadajmy sobie pytanie: Czy warto?

Opisywano nasilenie działania doustnych leków przeciwzakrzepowych z grupy pochodnych kumaryny
(np. warfaryny) podczas jednoczesnego stosowania z glukozaminą. Ta interakcja może być groźna. O ile dodatkowe siniaki nie są niebezpieczne, o tyle wewnętrzny krwotok to sytuacja zagrożenia życia.

Glukozamina może wpływać na poziom cukru we krwi. Prawdopodobnie z powodu podobieństwa strukturalnego. Tu jednak nie ma jednoznacznych badań. Podobnie jak nie został bezpośrednio ustalony wpływ na działanie leków przeciwcukrzycowych, w tym glimepiryd, gliburyd, insulina, pioglitazon i rosiglitazon.


O ile glukozamina pewnie nie zaszkodzi młodemu, zdrowemu sportowcowi (a czy pomoże?), o tyle należałoby zastanowić się nad poleceniem jej osobom starszym, często narzekającym na stawy. Wiele osób starszych stosuje wiele leków, w tym pochodne warfaryny i leki przeciwcukrzycowe. Warto przepytać pacjenta o zażywane leki, zanim polecimy mu preparat z glukozaminą.

Stosowanie leków przeciwbólowych u kobiet ciężarnych

Dostęp do leków bez recepty wciąż rośnie. Leki przeciwbólowe są dostępne już nie tylko w aptekach ale także na stacjach benzynowych, w sklepach wielobranżowych czy w kioskach. Coraz większa ilość leków jest dopuszczana do obrotu pozaaptecznego. Niestety łatwy dostęp do leków skutkuje tym, że osoby potrzebujące pomocy, nie mają często dostępu do fachowej obsługi i doradztwa w zakresie bezpieczeństwa stosowania leków, szczególnie w ciąży.

Badania pokazują, że aż 92,6% kobiet w trakcie ciąży przyjmuje leki dostępne bez recepty, z czego 20% stosowało ponad pięć różnych preparatów. Najczęstsze dolegliwości bólowe w czasie ciąży to : bóle głowy, pleców oraz bóle w okolicach pachwin.
Lekiem pierwszego rzutu w dolegliwościach bólowych jest paracetamol (B), selektywny inhibitor COX-3, który przez długi czas uważany był za dość bezpieczny lek przeciwgorączkowy i przeciwbólowy do stosowania podczas ciąży. Mutagenność paracetamolu stosowanego w tearpeutycznych dawkach jest bardzo mało prawdopodobna, trzeba jednak pamiętać, że najnowsze doniesienia wskazują zwiększone ryzyko wystąpienia astmy u potomstwa, jak również ryko przedwczesnego porodu, powstania zatorowości płucnej. Wydaje się jednak, że paracetamol stosowany doraźnie nie wyrządzi żadnych szkód. Trzeba tu jednak przypomnieć złotą zasadę:

Jeśli nie ma konieczności ciężarna nie powinna stosować leków.

Co to oznacza w praktyce? Jeśli kobietę boli głowa, a nie cierpi przewlekle na migrenowe bóle głowy, to w pierwszej kolejności powinna napić się osłodzonego napoju. W wielu wypadkach ból głowy znika, gdyż przyczyną bólu było odwodnienie lub spadek cukru we krwi. Jeśli to nie pomaga, kobieta może wyjść na świeże powietrze, by się dotlenić. Jeśli ból głowy jednak daje się ciężarnej we znaki, może wziąć 500-1000mg paracetamolu.

W drugiej kolejności powinniśmy przyjrzeć się inhibitorom COX i możliwości ich stosowania w czasie ciąży.

Inhibitory COX nie wykazują działania teratogennego, ale to nie oznacza, że nie wyrządzą żadnych szkód. Badania pokazują, że podczas stosowania w trakcie długotrwałej terapii inhibitory COX wyrządzają szkody zarówno matce jak i dziecku. Istnieje wiele badań o stosowaniu inhibitorów COX w czasie ciąży jednak wyniki, którymi dysponujemy są na tyle niespójne, że wydaje się rozsądnym unikanie stosowania NLPZ w czasie ciąży.
Aby przewidzieć możliwe skutki uboczne stosowania inhibitorów cyklooksygenazy w czasie ciąży, należałoby się przyjrzeć funkcjom prostaglandyn w organizmie kobiety i dziecka. Dzięki temu będzie nam łatwiej zrozumieć szeroki, możliwy negatywny wpływ na ciążę.

Cyklooksygenaza COX-1 jest obecna w zarodku podczas rozwoju układu krążenia
Udowodniono wobec tego, że narażenie matki na leki przeciwzapalne może powodować wzrost ciśnienia płucnego u dziecka, niekorzystnie wpływać na funkcje nerek oraz po 20 tygodniu ciąży aż piętnastokrotnie zwiększyć ryzyko przedwczesnego zamknięcia przewodu tętniczego (Botalla). Spowodowane jest to faktem, że zarówno COX-1, jak i COX-2 wytwarzane są w śródbłonku i komórkach mięśni gładkich przewodu Botalla.
Z tego powodu leczenie inhibitorami COX powinno trwać maksymalnie do 8 miesiąca ciąży.

Prostaglandyny odgrywają ważną rolę w przebiegu porodu poprzez stymulowanie skurczów macicy oraz zwiększenie rozwarcia szyjki macicy.
Wobec tego inhibitory cyklooksygenazy mogą przedłużać ciążę oraz poród. Zarówno indometacyna, kwas acetylosalicylowy, ibuprofen, diklofenak i ketoprofen, jak i swoiste inhibitory COX-2 nimesulid oraz meloksykam są stosowane do zatrzymania przedwczesnego porodu.

Prostaglandyny odgrywają istotną rolę w zajściu i podtrzymaniu ciąży (prostaglandyny E (PGE) które są odpowiedzialne za implantację zarodka oraz tworzenie łożyska.
Istnieje wobec tego, choć nie w pełni jednoznaczne, zwiększone ryzyko poronień.

Ponadto w badaniach na zwierzętach wykazano, że inhibitory COX mogą blokować zagnieżdżenie blastocysty. Dlatego kobiety, które starają się zajść w ciążę
powinny unikać stosowania tych leków. Co więcej, selektywne inhibitory COX-2 mogą zakłócać owulację, powodując tymczasową niepłodność, którą udowodniono badaniami USG.






Powstawanie wad rozwojowych u potomstwa, u których matki( badania na 229101 matek) stosowały aspirynę wyniósł 4,9%, naproxen 4,8%, paracetamol 4,6% oraz ibuprofen 4,5%.

Nie wolno stosować inhibitorów COX w trzecim trymestrze ciąży. Zmniejszenie syntezy prostaglandyn, a w szczególności inhibicja prostaglandyny PGF 2α , powoduje również zmniejszenie aktywności macicy w czasie porodu. Ponadto, inhibitory COX zmniejszają krzepliwość krwi, co może się okazać niebezpieczne w czasie porodu.

Choć do niedawna większość leków z grupy NLPZ były uznane za kategorię B (Laktacyjny Leksykon Leków), to jednak FDA obecnie podpisuje pod każdym kategorię C lub D (drugs.com). Nie można bagatelizować tego faktu.

Stosowane przy migrenowych bólach głowy popularne tryptany zaliczone zostały do kategorii C.


Podsumowując:
Lekiem pierwszego rzutu do leczenia bóli ciężarnych to paracetamol, który można stosować zarówno w I, II jak i III trymestrze ciąży.

Leki, które z pewnym niewielkim ryzykiem można stosować u ciężarnych w I i II trymestrze to ibuprofen, ketoprofen, naproksen, nimesulid, diklofenak.

W III trymestrze wszystkie NLPZ są zakazane z uwagi m.in. na znaczne ryzyko przedwczesnego zamknięcia przewodu Botalla.


Piśmiennictwo:

1. Burdan F., Starosławska E., Szumiło J.: Prenatal tolerability of acetaminophen and other over-the-counter non-selective cyclooxygenase inhibitors. Pharmacological Report, 2012, 64: 521–527
2. Bartłomiej Niżnik, Karolina Gaweł, Beata Stanisz: Farmaceutyki – pomoc czy zagrożenie dla kobiet w ciąży?Terapia i leki Tom 70 · nr 7 · 2014
3. Ostensen M. et al.: Anti-inflammatory and immunosuppressive drugs and reproduction. Arthritis Res. Therapy 2006, 8: 209

Zgaga w ciąży

Ciąża, czyli czas od zapłodnienia do porodu trwa 9 miesięcy. To czas jednocześnie długi i krótki. Długi, ponieważ przez ¾ roku kobieta musi na siebie pod każdym względem uważać i niejednokrotnie znosić przykre objawy towarzyszące ciąży. Krótki, bo trzeba przygotować się mentalnie i finansowo na pojawienie się nowego członka rodziny. Jak radzić sobie z niedogodnościami ciąży? Czy naprawdę wszystkie leki są w ciąży zakazane? A jeśli nie, to jak je bezpiecznie stosować?

Przez 9 miesięcy kobiecie w ciąży może przydarzyć się dosłownie wszystko. Rzecz jasna, życzymy ciężarnym, by nic złego ich nie spotykało, ale trzeba się liczyć z tym, że każdej kobiecie oczekującej dziecka przydarzy się coś, czego by nie chciała. Co może się wydarzyć? Od przeziębienia i grypy rozpoczynając, przez wymioty i zgagę, bóle wszelkiego rodzaju, zaparcia i biegunki po grzybice, cukrzycę i alergie.
Biorąc pod uwagę fakt, że wiele kobiet już przed zajściem w ciążę choruje przewlekle na niedoczynność tarczycy, nadciśnienie tętnicze, astmę itd. wydaje się, że farmakoterapia jest nieocenioną pomocą w czasie ciąży. Trzeba jednak pamiętać i przyjąć pewną złotą zasadę, że:

Jeśli nie ma konieczności ciężarna nie powinna stosować leków zwłaszcza w I trymestrze ciąży.

Zgaga:
Szucuje się, że dolegliwość dotyczy 40 do 80% kobiet ciężarnych. Może dotyczyć nawet całego okresu ciąży. Jest wynikiem refluksowego drażnienia przełyku będącego konsekwencją wzrostu ciśnienia wewnątrz żołądka i zmian hormonalnych.

W pierwszej kolejności należy przyjrzeć się diecie kobiety. Często same zmiany żywieniowe wystarczą, by zmniejszyć znacznie częstość występowania zgagi tak, by nie trzeba było włączać leczenia farmakologicznego.
By uniknąć zgagi należy jeść często w jak najmniejszych porcjach. Unikać tłustych posiłków oraz zmniejszyć ilość węglowodanów w diecie. Wybierać lekkostrawne potrawy, tzn takie, które nie zalegają godzinami w żołądku, ale szybko przesuwają się z żołądka do jelit. Trzeba również wyeliminować szczególnie napoje gazowane oraz czekoladę.
Należy również pamiętać o prawidłowej postawie. Po posiłkach nie kłaść się na płasko. Najbardziej odpowiednia jest pozycja półsiedząca.

Jeśli powyższe zalecenia nie przyniosą oczekiwanego skutku, należy neutralizować kwaśną treść zarzucaną do przełyku. W sposób naturalny można neutralizować soki żołądkowe połową szklanki mleka. Niestety wiele kobiet uważa, że ten sposób na krótko przynosi ulgę.

Lekami pierwszego rzutu są preparaty zawierające węglany wapnia i magnezu (np. Rennie), które można bezpiecznie stosować w czasie ciąży. Z leków zobojętniających są też dostępne takie, które oprócz bezpiecznych zobojętniających soli zawierają alginiany, które unoszą się na powierzchni płynów znajdujących się w żołądku i tworzą ochronną warstwę dla błon śluzowych w przypadku zarzucenia treści żołądkowych do przełyku ( Gastrotuss, Gaviscon).
Wśród preparatów zobojętniających kwas żołądkowy znajdziemy też takie, które zawierają sole glinu (Alugastrin, Manti, Maalox). Wydaje się, że bezpiecznym jest ich unikać. Nie wszystkie jony glinu zostaną związane przez kwas solny. Środki zobojętniające kwas solny zawierające glin, zwalniają rozwój płodu. Lek może być podawany w okresie ciąży i karmienia piersią jeśli jest podawany w zalecanych dawkach.
Należy również w miarę możliwości unikać preparatów zawierających jony sodu.

Jeśli powyższe środki nie działają, FDA podaje nam jeszcze kilka leków z kategorii B, które można zastosować. Są to inhibitory receptora histaminowego H2: ranitydyna (Ranigast, Raniberl, Riflux), famotydyna (Famidyna), oraz inhibitory pompy protonowej: Pantoprazol (Controloc Control, Anesteloc MAX itp.)

Piśmiennictwo:

Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego w zakresie opieki przedporodowej w ciąży o prawidłowymprzebiegu, Polskie Towarzystwo Ginekologiczne Przewodniczący:
- prof.dr hab.n.med. Krzysztof Drews
- prof.dr hab.n.med. Marek Spaczyński – Prezes PTG

Ewa Ehmke vel Emczyńska, Karolina Bebelska, Aneta Czerwonogrodzka-Senczyna, Znaczenie poradnictwa dietetycznego w prewencji powikłań ciąży, Nowiny Lekarskie 2012, 81, 3, 273–280

Laktacyjny Leksykon Leków - Eliza Dziadoszczyk
https://www.pfm.pl/indeks_lekow/lek/leki-stosowane-w-zaburzeniach-wydzielania-soku-zoladkowego/gealcid/A02/1217

Leki w ciąży - kategorie FDA

Rozpoczynamy cykl o lekach w ciąży i w czasie karmienia piersią od podziału na kategorie.
Rozpocznijmy od ciąży. Klasyfikacja FDA (Amerykańska organizacja Food & Drug Administration) z 2015 roku wyróżnia następujące kategorie:

Klasyfikacja FDA leków stosowanych w ciąży

Kategoria

A : Badania z grupą kontrolną nie wykazały istnienia ryzyka dla płodu w I trymestrze, możliwość uszkodzenia płodu wydaje się mało prawdopodobna

levothyroxine, folic acid, liothyronine

B : Badania na zwierzętach nie wskazują na istnienie ryzyka dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną u ludzi, lub badania na zwierzętach wykazały działanie niepożądane na płód, ale badania w grupie kobiet ciężarnych nie potwierdziły istnienia ryzyka dla płodu

metformin, hydrochlorothiazide, cyclobenzaprine, amoxicillin, pantoprazole

C : Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi

tramadol, gabapentin, amlodipine, trazodone

D : Istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne)

lisinopril, alprazolam, losartan, clonazepam, lorazepam

X : Badania przeprowadzone na zwierzętach lub u ludzi wykazały nieprawidłowości płodu w wyniku stosowania danego leku bądź istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód ludzki i ryzyko zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści z jego zastosowania

atorvastatin, simvastatin, warfarin, methotrexate, finasteride

źródła Wikipedia
https://www.drugs.com/pregnancy-categories.html#previous

W dalszych wpisach będziemy posługiwać się tymi kategoriami do opisywania leków.

Imbir lekarski

Wyciągi z imbiru stosowane są powszechnie jako bezpieczne środki przeciwwymiotne dla dzieci i kobiet w ciąży.
Składniki wyciągu z imbiru wchodzą jednak w interakcje z różnymi substancjami. Przyjrzyjmy się niektórym z nich.

Na początku warto wspomnieć, że Imbir (Zingiber officinalis) zmniejsza wchłanianie żelaza.

kolejna ważna sprawa, to fakt, iż imbir w dużych dawkach (ponad 4g) jest silnym inhibitorem syntetazy tromboksanu i agonistą prostacyklin. W ten sposób zaburza krzepnięcie i może prowadzić do krwawień w połączeniu z warfaryną [Warfin] lub salicylanami [Aspirin, Polopiryna].
Autor artykułu (Backon J. Ginger inhibition of thromboxane synthetase and stimulation of prostacyclin. Med Hypothesis 1986; 20(3):271-8) nie wspomniał jednak, co oznacza sformułowanie: ponad 4g... Nie pokuszono się o wyselekcjonowanie składnika odpowiedzialnego za ten efekt i ustalenie dawek wchodzących w interakcje...

Wyciągi z imbiru w połączeniu z insulinami czy Metforminą(Metformax, Siofor, Avamina) może wywoływać hipoglikemizujące.

źródło:
Interakcje leków roślinnych stosowanych w chorobach układu pokarmowego, J. Pyrzanowska, A. Piechal

MAXON interakcje

Od niedawna na polskim rynku w kategorii OTC (over the counter, bez recepty) pojawiła się nowa substancja – sildenafil pod nazwą handlową MAXON (25 mg sildenafilu), czyli odpowiednik Viagry w mniejszej dawce. Jesteśmy ewenementem na skalę światową, bowiem żaden inny kraj na naszym globie nie uznał, że substancja jest na tyle bezpieczna, by była powszechnie dostępna, niejako „na życzenie” pacjenta.
Warto więc zaznajomić się z przeciwwskazaniami oraz z interakcjami.

Kilka słów przypomnienia na temat mechanizmu działania. Sildenafil to wybiórczy inhibitor fosfodiesterazy swoistej dla cGMP typu 5, która hamuje rozkład cyklicznego cGMP. Dla tych, którzy mają zaległości w biochemii, kilka słów wyjaśnienia i trochę fizjologii...

Jak dochodzi do wzwodu? Głównym sprawcą jest Tlenek azotu, który wydzielany jest przez nerwy jamiste i przenika w kierunku mięśni gładkich tętniczek i ciał jamistych prącia na skutek pobudzenia seksualnego. W wyniku rozkurczu tych mięśni do penisa napływa krewi następuje wzwód.
Rozkurcz mięśni gładkich następuje w wyniku aktywacji przez NO cytozolowej cyklazy guanylowej i produkcji cGMP.
U impotentów poziom cGMP jest obniżony. Sildenafil to stężenie cGMP podnosi. Jak?


W organizmie cGMP produkowany jest przez cyklazy guanylowe. Fosfodiesterazy (jest 9 rodzin PDE1-PDE9) zaś katalizują rozpad cGMP. Równowaga w przyrodzie zachowana być musi.
Sildenafil hamuje działanie PDE 5 i PDE 6, które występują właśnie w mięśniach gładkich naczyń. Inhibicja tych fosfodiesteraz powoduje wzrost poziomu cGMP w komórce mięśnia gładkiego i jej rozkurcz.
Sildenafil osiąga Tmax ( maksymalne stężenie we krwi) po 0,5-2 h po zażyciu tabletki, dlatego zaleca się przyjmowanie Sildenafilu na godzinę czy dwie przed stosunkiem.

Sildenafil stosuje się również w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego.

Co może się wydarzyć po przyjęciu dawki Sildenafilu...?
Po podaniu pojedynczej dawki u zdrowych ochotników obserwuje się obniżenie ciśnienia tętniczego średnio o 8,4/5,5mmHg. Ciśnienie wraca do wartości początkowych po ok. 8h.
Sildenafil może powodować też zaburzenia rozpoznawania kolorów, ale czy to ważne? :) i zmniejszenie ostrości widzenia – a to już gorzej...
Najczęściej jednak opisywano uderzenia gorąca czy bóle głowy i to zanim do czegokolwiek zdążyło dojść :)


Zażywanie sildenafilu jest przeciwwskazane u osób ze zbyt niskim ciśnieniem tętniczym (<90/50) z niestabilną dławica piersiową lub ciężka niewydolność serca

Co z interakcjami?

leki hamujące enzymy mikrosomalne, a więc metabolizm sildenafilu (np. ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna) zwiększają biodostępność sildenafilu. Wydaje się, że w tych wypadkach wystarczy nieco zmniejszyć dawkę sildenafilu.

W połączeniu z azotanami lub innymi lekami będącymi dawcami NO(np. molsidomina, nitroprusydek sodu). nasila ich działanie hipotensyjne i przeciwpłytkowe. Lek z grupy azotanów można podać dopiero po 24h po ostatniej dawce sildenafilu.


Sok grejpfrutowy może powodować nieznaczne zwiększenie stężenia sildenafilu w surowicy w związku z tym, że jest metabolizowany przez CYP3A4.

A gdzie interakcji nie ma?
Najczęściej przyjmowanymi lekami przez mężczyzn po 50-tce są leki na nadciśnienie oraz na serce, a ta grupa jest przecież najczęściej zainteresowana zakupem MAXON-u.
Badania pokazują, że można bezpiecznie przyjmować sildenafil razem z:
- tiazydowymi lekami moczopędnymi [Hydrochlorotiazyd]
- diuretykami pętlowymi [Diuresin] i oszczędzającymi potas [Spironol]
- inhibitorami ACE [Enarenal]
- antagonistami wapnia [Amlopin]
- lekami β-adrenolitycznymi [Bisocard]

Pojedyncza dawka leków zobojętniających sok żołądkowy nie wpływa na dostępność biologiczną sildenafilu.

Statyny i sok grejfrutowy

W prawdzie o interakcjach z sokiem grejfrutowym już trochę było tu : https://www.facebook.com/643695099055673/photos/a.644403845651465.1073741828.643695099055673/940956399329540/?type=3&theater i tu: http://interakcjelekow.blogspot.com/2014/12/wielki-kac-interakcje-z-alkoholem-cz-2.html , ale jak uczą na uniwersytetach medycznych „repetitio est mater studiorum”, co w wolnym tlumaczeniu oznacza: powtórka nie zaszkodzi, a nawet pomóc może :)



Dlaczego można tak wiele pisać o soku z grejfruta? Sok grejfrutowy wchodzi w interakcje z licznymi lekami z uwagi na fakt, że zawiera w swoim składzie furanokumaryny – związki hamujące enzymy wątrobowe. Szczególnie ważny wydaje się CYP3A4, który metabolizuje gro leków.

Dziś skupimy się na interakcji ze statynami, czyli lekami obniżającymi cholesterol. Będzie trochę biochemii.
Statyny działają przez hamowanie enzymu reduktazy 3-hydroksy-3-metylo-glutarylokoenzymu A (HMG-CoA). Enzym ten katalizuje konwersję HMG-CoA do mewalonianu, czyli wczesną reakcję i zarazem etap kontrolny biosyntezy cholesterolu. Efekt? Obniżenie zarówno normalnego jak i podwyższonego stężenia cholesterolu we krwi.
Niemal wszystkie statyny podlegają metabolizmowi za pośrednictwem enzymu CYP3A4 do nieaktywnych metabolitów:


źródło obrazka: wikipedia

Silne inhibitory izoenzymów cytochromu P450 powodują zahamowanie metabolizmu statyn, nasilenie działania farmakologicznego oraz wzrost ryzyka działania hepatotoksycznego i miotoksycznego. Przeciwwskazane jest zatem stosowanie statyn (choć z wyjątkami podanymi w tabeli) z inhibitorami CYP3A4 np. sokiem grejfrutowym ale także z innymi inhibitorami tego enzymu takimi jak: itrakonazol, ketokonazol, erytromycyna, klarytromycyna.